生化與細胞所等發(fā)現(xiàn)索拉菲尼改善肝纖維化的新機制
2011年5月，國際學術(shù)刊物Hepatology刊登了中科院上海生命科學研究院生化與細胞所丁小燕實驗室的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)索拉菲尼（sorafenib）改善肝纖維化的新機制。
中國是“肝病大國”，肝纖維化作為多種慢性肝病病理發(fā)生過程的重要特征，一直是肝病研究和治療領(lǐng)域所關(guān)注的重要課題之一。肝纖維化成因復雜，TGF-b是目前已知最重要的促肝纖維化因子。肝實質(zhì)細胞在受到損傷和炎癥時分泌TGF-b，刺激并活化肝星狀細胞，同時誘導肝實質(zhì)細胞發(fā)生EMT（epithelial-mesenchymal transition），進而形成活化的肌成纖維細胞，增加膠原等胞外基質(zhì)的合成，從而促進纖維化疾病發(fā)生。因此，針對TGF-b信號的治療策略為最終防治肝纖維化提供了可能。
小分子藥物sorafenib是一個多靶點的激酶抑制劑。2005年，sorafenib作為晚期腎癌的治療藥物，獲得美國FDA批準。這是FDA十幾年來批準的第一個治療腎癌的藥物，也是第一個口服的多靶點激酶抑制劑。此前，該藥已獲準在中國上市使用。研究人員發(fā)現(xiàn)sorafenib具有廣泛的抗腫瘤活性，對結(jié)腸癌、肝癌、非小細胞肺癌以及黑色素瘤等都有很好的療效，是目前癌癥臨床治療過程中廣泛使用的“明星藥物”。
丁小燕實驗室的陳躍磊博士等人在前期研究工作的基礎(chǔ)上，通過篩選目前應(yīng)用于臨床治療的幾十種小分子藥物，發(fā)現(xiàn)sorafenib等多個小分子藥物能夠顯著抑制TGF-b信號，進而抑制TGF-b介導的肝實質(zhì)細胞EMT和細胞凋亡。同時通過建立CCl4誘導肝纖維化的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)給造模組小鼠喂食一定劑量的sorafenib后，能夠有效減少動物體內(nèi)肝實質(zhì)細胞的EMT和細胞凋亡，進而改善和修復小鼠的肝纖維化癥狀。
這些工作為sorafenib改善肝纖維化提供了一個新的機制，同時也為該藥能否最終應(yīng)用于器官纖維化的臨床治療提供了理論和實驗上的依據(jù)。
該研究工作與上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院合作完成，并已申報國家發(fā)明專利。該課題的研究得到了國家科技部973項目、國家自然科學基金委青年科學基金項目和中科院上海生科院優(yōu)秀青年人才領(lǐng)域前沿項目等的經(jīng)費支持。
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