NAD+，調控免疫耐受的五大關鍵機制

免疫耐受是免疫系統(tǒng)識別“自我”與“非自我”的核心能力，其失效將引發(fā)自身免疫性疾病。NAD+作為細胞代謝與能量穩(wěn)態(tài)的核心輔酶，通過五大機制精準調控免疫耐受，為免疫穩(wěn)態(tài)提供分子級保障。

一、能量代謝重塑

調節(jié)性T細胞（Treg）是維持免疫耐受的核心細胞，其功能高度依賴氧化磷酸化（OXPHOS）供能。NAD+作為線粒體電子傳遞鏈的關鍵輔酶，直接參與ATP合成，為Treg細胞提供高效能量支持。

研究顯示，NAD+水平下降會導致Treg細胞能量代謝效率降低，F(xiàn)OXP3蛋白穩(wěn)定性受損，進而喪失抑制免疫攻擊的能力。補充NAD+前體（如NMN）可恢復Treg細胞能量代謝，增強其對效應T細胞的抑制作用，在炎癥性腸病模型中顯著降低腸道炎癥評分。

二、表觀遺傳調控：穩(wěn)定FOXP3“指揮棒”

FOXP3是Treg細胞功能的核心轉錄因子，其穩(wěn)定性受NAD+依賴的Sirtuins家族去乙酰化酶調控。Sirtuins（如SIRT1）通過去乙酰化修飾保護FOXP3免受蛋白酶體降解，維持其轉錄活性。當NAD+水平不足時，Sirtuins活性下降，F(xiàn)OXP3蛋白半衰期縮短，導致Treg細胞功能缺陷。

三、DNA損傷修復

免疫細胞（如Treg、B細胞）在持續(xù)對抗病原體的過程中，其基因組易受氧化應激損傷。NAD+作為聚ADP核糖聚合酶（PARP）的共底物，直接參與DNA損傷修復過程。每修復一處DNA雙鏈斷裂，PARP需消耗數(shù)百個NAD+分子。

若NAD+供應不足，DNA損傷積累將觸發(fā)細胞凋亡或功能異常，導致免疫耐受崩潰。臨床前研究顯示，補充NAD+可提升免疫細胞DNA修復能力，在化療誘導的免疫抑制模型中恢復Treg細胞數(shù)量與功能。

四、代謝信號分叉

NAD+水平通過影響代謝信號通路，決定免疫細胞分化方向。高NAD+環(huán)境促進T細胞向Treg亞群分化，抑制促炎的Th17細胞生成；同時誘導巨噬細胞向抗炎的M2型極化，減少炎癥因子釋放。

機制上，NAD+通過激活AMPK通路，抑制mTOR信號，從而調控免疫細胞代謝模式。在類風濕關節(jié)炎模型中，NAD+補充劑可使關節(jié)滑液中Treg/Th17比例恢復正常，顯著減輕關節(jié)腫脹。

五、細胞間信號傳遞

NAD+代謝產物（如cADPR）通過CD38酶催化生成，作為第二信使調節(jié)免疫細胞間通訊。cADPR可增強Treg細胞與樹突狀細胞（DC）的相互作用，通過上調CTLA-4等共抑制分子表達，抑制DC成熟與抗原提呈能力。

此外，NAD+通過調節(jié)子宮局部微環(huán)境中的Sirt1活性，為胚胎著床創(chuàng)造“免疫豁免區(qū)”，在反復流產模型中提高胚胎存活率。動物實驗顯示，阻斷NAD+合成會導致免疫細胞過度激活，引發(fā)胚胎排斥反應。

NAD+通過能量代謝、表觀遺傳、DNA修復、細胞分化和信號傳遞五大機制，構建起免疫耐受的精密調控網絡。