抑癌基因
抑癌基因又稱腫瘤抑制基因，它的發(fā)現(xiàn)較癌基因晚，迄今克隆到的抑癌基因的數(shù)目亦較少，這并不意味著客觀存在的抑癌基因就一定比癌基因少，只是由于技術(shù)上的原因，要想分離、鑒定、確認一個抑癌基因比較困難。
早在六十年代，有人將癌細胞與同種正常雙倍體成纖維細胞融合，所獲雜種細胞的后代只要保留某些正常親本染色體時就可表現(xiàn)為正常表型。然而，隨著染色體的丟失又可重新出現(xiàn)惡變細胞。這一現(xiàn)象表明，正常染色體內(nèi)可能存在某些抑制腫瘤發(fā)生的基因，它們的丟失、突變或失去功能，好可使?jié)撛诘闹掳┮蛩厝缂せ畹陌┗虬l(fā)揮作用而致癌。
遺傳學分析表明，人類的許多腫瘤細胞都有隱性遺傳損害，已在染色體上定位的損害見表22-5。
表22-5 人類腫瘤的隱性遺傳損害
腫瘤 | 受損害的染色體 |
| 神經(jīng)母細胞瘤、黑色素瘤、甲狀腺癌嗜鉻細胞瘤、MEN2 | 1p |
| 乳癌 | 1p |
| 小細胞肺癌、宮頸癌、腎細胞癌、肺腺癌 | 3p |
| 結(jié)直腸癌、家族性息肉 | 5p |
| 膀胱癌 | 9p |
| 星狀細胞瘤、MEN2 | 10p |
| 膀胱癌、乳癌、橫紋肌肉瘤、肝母細胞瘤胚胎瘤、腎母細胞瘤（Wilm's Tumor）肺癌 | 11p |
| MEN1 | 11p |
| 視網(wǎng)膜母細胞瘤、成骨肉瘤、小細胞肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳癌 | 13p |
| 小細胞肺癌、結(jié)腸癌、乳癌、成骨肉瘤、星狀細胞瘤、肺磷癌 | 17p |
| NF1 | 17p |
| 結(jié)腸癌 | 18p |
| 聽神經(jīng)瘤、腦膜瘤、NF2、嗜鉻細胞瘤 | 22p |
抑癌基因概念是在研究視網(wǎng)膜母細胞瘤（Retinoblastoms ,RB）的遺傳損害時提出來的。RB有家族性和散發(fā)性兩種類型，其發(fā)閏機制不同。前者有先天的隱性遺傳損害，其種系基因是有缺陷的，患RB的頻率可高達80-90%，且往往是雙側(cè)，散發(fā)性RB，兩次體細胞突變發(fā)生在同一個細胞，機率很小，患病也是單側(cè)，Kundson早在1971年就提出RB發(fā)病的“兩次擊中學說”。現(xiàn)代分子遺傳學分析手段的發(fā)展充分支持這一學說（圖22-5）。1986年Draper統(tǒng)計，RB攜帶者發(fā)生第二原發(fā)癌的機率比一般人群要高數(shù)百倍。
關(guān)于抑癌基因如何起作用所知甚少，總體上總對生長起著控制作用，是一類生長控制基因或負調(diào)控基因，若功能喪失則失去負調(diào)控，細胞只能接受正調(diào)控信號，抑癌基因產(chǎn)物的功能多種多樣，已確定的幾中抑癌基因產(chǎn)物及其功能如表22-6。
表22-6 已確定的幾種抑癌基因
| 基因 | 染色體定位 | 相關(guān)腫瘤 | 基因產(chǎn)物及功能 |
| RB | 13q14 | RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、結(jié)腸癌 | p105，控制生長 |
| WT | 11p13 | WT、橫紋肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母細胞瘤 | WT-ZFP，負調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子 |
| NF-1 | 17p12 | 神經(jīng)纖維瘤、嗜鉻細胞瘤、雪旺氏細胞瘤、神經(jīng)纖維肉瘤 | GAP，拮抗p21rasB |
| DCC | 18q21.3 | 結(jié)腸瘤 | P192, 細胞粘附分子 |
| p53 8 | 17p13 | 星狀細胞瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、結(jié)腸癌、乳癌、成骨肉瘤、SCLC、胃癌、磷狀細胞肺癌 | P53 控制生長 |
| erb A | 17q21 | ANLL | T3受體，含鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子 |
（*p53的野生型是抑癌基因，而其突變型屬癌基因）
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