AKT信號(hào)通路概述

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)信號(hào)參與增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié). 近年來(lái)發(fā)現(xiàn), IA型PI3K和其下游分子 蛋白激酶B(PKB或Akt)所組成的信號(hào)通路與人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān). 該通路調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活, 其活性異常不僅能導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化, 而且與腫瘤細(xì)胞的遷移、黏附、腫瘤血管生成以及細(xì)胞外基質(zhì)的降解等相關(guān), 目前以PI3K-Akt信號(hào)通路關(guān)鍵分子為靶點(diǎn)的腫瘤治療策略正在發(fā)展中.

Akt信號(hào)通路總況    PI3K信號(hào)通路中另一個(gè)重要的激酶AKT    PI3K/Akt通路的負(fù)性調(diào)節(jié)因子-PTEN

在PI3K家族中, 研究最廣泛的是能被細(xì)胞表面受體所激活的I型PI3K. 哺乳動(dòng)物 細(xì)胞中Ι型PI3K又分為IA和IB兩個(gè)亞型, 他們分別從酪氨酸激酶連接受體和G蛋白連接受體傳遞信號(hào).IA 型PI3K是由催化亞單位p110和調(diào)節(jié)亞單位p85所組成的二聚體蛋白, 具有類脂激酶和蛋白激酶的雙重活性.PI3K通過(guò)兩種方式激活, 一種是與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長(zhǎng)因子受體或連接蛋白相互作用, 引起二聚體構(gòu)象改變而被激活; 另一種是通過(guò)Ras和p110直接結(jié)合導(dǎo)致PI3K的活化. PI3K激活的結(jié)果是在質(zhì)膜上產(chǎn)生第二信使PIP3, PIP3與細(xì)胞內(nèi)含有PH結(jié)構(gòu)域的信號(hào)蛋白Akt和PDK1(phosphoinositidedependentkinase-1)結(jié)合, 促使PDK1磷酸化Akt蛋白的Ser308導(dǎo)致Akt的活化. Akt還能通過(guò)PDK2(如整合素連接激酶ILK)對(duì)其Thr473的磷酸化而被激活.活化的Akt通過(guò)磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白Bad 、Caspase9、NF-κB、GSK-3、FKHR、 p21Cip1和p27 Kip1等, 進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及遷移等.

PI3K-Akt信號(hào)通路的活性被類脂磷酸酶PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten)和SHIP(SH2-containing inositol 5-phosphatase)負(fù)調(diào)節(jié), 他們分別從PIP3的3′和5′去除磷酸而將其轉(zhuǎn)變成PI(4,5)P2和PI(3,4)P2而降解. 迄今為止, 尚未發(fā)現(xiàn)下調(diào)Akt活性的特異磷酸酶, 但用磷酸酶抑制劑處理細(xì)胞后, 發(fā)現(xiàn)Akt的磷酸化和活性均有所增加. 最近發(fā)現(xiàn)Akt能被一種C末端調(diào)節(jié)蛋白(CTMP)所失活, CTMP能結(jié)合Akt并通過(guò)抑制Akt的磷酸化而阻斷下游信號(hào)的傳遞, CTMP的過(guò)表達(dá)能夠逆轉(zhuǎn)v-Akt轉(zhuǎn)化細(xì)胞的表型. 熱休克蛋白90(HSP90)亦能結(jié)合Akt, 阻止Akt被PP2A磷酸酶的去磷酸化而失活, 因此具有保護(hù)Akt的作用.

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