2025年版《中國藥典》實施有關事項匯總：微生物部分內容解讀

前言：

2025年3月開始國家藥典委發布了兩份《2025年版《中國藥典》實施有關事項解讀》，隨后省藥品監督管理局也發布了一系列的相關問答，本文先將里面涉及微生物檢測相關內容進行匯總，并進行了解讀。

一、中國藥典委

1.國家藥監局國家衛生健康委關于頒布2025年版《中華人民共和國藥典》的公告（2025年第29號）中規定2025年版《中國藥典》自2025年10月1日起施行，是否可以提前執行？

答：根據國家藥監局國家衛生健康委關于頒布2025年版《中華人民共和國藥典》的公告（2025年第29號），2025年版《中國藥典》自2025年10月1日起施行。2025年版《中國藥典》頒布之日至實施之日期間，可以執行原標準，也可以執行2025年版《中國藥典》，并在說明書中予以注明，在藥品上市后監管（包括抽查檢驗等）時據此執行。

2025年版《中國藥典》實施之日前生產的藥品，可以繼續上市流通。相關法律法規或國家藥監局另有要求的，按相關要求執行。

2. 2025年版《中國藥典》實施后，藥品上市許可持有人應如何開展變更工作？

答：根據《藥品標準管理辦法》第八條和第三十一條規定，藥品上市許可持有人應當落實藥品質量主體責任，及時關注國家藥品標準制定和修訂進展，對其生產藥品執行的藥品標準進行適用性評估，并開展相關研究工作。

2025年版《中國藥典》頒布后，執行藥品注冊標準的，藥品上市許可持有人應當及時開展相關對比研究工作，評估藥品注冊標準是否符合2025年版《中國藥典》標準有關要求。對于需要變更藥品注冊標準的，藥品上市許可持有人應當按照藥品上市后變更管理相關規定提出補充申請、備案或者報告，并按要求執行。

經評估，涉及審批類變更的，應在2025年版《中國藥典》實施之日前提出，審評審批期間仍可執行原標準；補充申請審批完成后，按批準的內容執行。

3. 2025年版《中國藥典》收載的品種正文內容無變化，是否需要重新對產品進行評估？

答：需要。即使2025年版《中國藥典》收載的品種正文內容無變化，但由于品種正文中涉及的凡例和通用技術要求（通則和總論等）進行了增修訂，藥品上市許可持有人需針對2025年版《中國藥典》凡例和通用技術要求對其產品進行相應的評估，確保產品符合2025年版《中國藥典》的有關要求。

4. 2025年版《中國藥典》中“除另有規定外”的表述，應如何理解？

答：2025年版《中國藥典》凡例總則第四條明確，“凡例和通用技術要求中采用‘除另有規定外’這一用語，表示存在與凡例或通用技術要求有關規定不一致的情況時，則在品種正文中另作規定，并按品種正文執行”。

新版《中國藥典》頒布后，藥品上市許可持有人及相關藥品生產企業應及時評估其所執行的藥品標準與新版藥典凡例、品種正文及其引用的通用技術要求的適用性。經評估，其執行的藥品標準不適用新版《中國藥典》有關要求的，應按照《藥品注冊管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》以及有關變更研究技術指導原則和藥品生產質量管理規范等要求進行充分研究和驗證，按相應變更類別批準或者備案后實施。

5. 在2025年版《中國藥典》中，ICH Q4B相關指導原則轉化實施后，如何執行？

答：2025年版《中國藥典》采用“直接協調”和“并行收載”兩種方式轉化實施了ICH Q4B涉及的16項相關檢測方法。其中12項采用“直接協調”方式協調，4項采用“并行收載”方式協調。

直接協調，即在《中國藥典》原文基礎上進行修訂或全部接受Q4B的要求，使《中國藥典》相關內容與Q4B協調一致。
采用直接協調的檢測方法有：（1）0102注射劑【裝量】檢查和0942最低裝量檢查法、（2）0923片劑脆碎度檢查法、（3）0541電泳法、（4）0542毛細管電泳法、（5）0982粒度和粒度分布測定法、（6）0993堆密度和振實密度、（7）0903不溶性微粒檢查法、（8）1105非無菌產品微生物限度檢查：微生物計數法（除標準菌株外）、（9）1106非無菌產品微生物限度檢查：控制菌檢查法（除標準菌株外）、（10）1107非無菌藥品微生物限度標準（除標準菌株外）、（11）1101無菌檢查法（除標準菌株外）、（12）1143細菌內毒素檢查法。

并行收載，即《中國藥典》原收載的方法為“第一法”或“判定法1”，ICH Q4B協調方法為“第二法”或“判定法2”。新注冊的產品兩種方法可任選其一，并在標準項下標注所采用的方法。已上市品種默認執行“第一法”或“判定法1”，也可以按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》要求，通過補充申請或備案申請執行“第二法”或“判定法2”。在藥品上市后監管（包括抽查檢驗等）時按照批準或備案的內容執行。

2025年版《中國藥典》收載的0841 熾灼殘渣檢查法，在原《中國藥典》收載方法基礎上并行收載了 ICH Q4B 方法；0921崩解時限檢查法和 0931 溶出度與釋放度測定法，在原《中國藥典》收載判定法的基礎上并行收載了 ICH Q4B 判定法；2025年版《中國藥典》增加了 0940 單位劑量均勻性檢查法，與 0941 含量均勻度檢查法、制劑通則中重（裝）量差異的要求并行收載。

筆者解讀：菌種部分，目前還沒有協調一致。如何做參考我之前的中國藥典系列文章。

6. 2025年版《中國藥典》頒布后，藥包材標準如何執行？

答：2025年版《中國藥典》頒布后，2020年版《中國藥典》和以《關于發布YBB 00032005－2015〈鈉鈣玻璃輸液瓶〉等130項直接接觸藥品的包裝材料和容器國家標準的公告》（2015年第164號）形式發布的標準（以下簡稱2015版YBB標準）中對應的方法類藥包材標準，均以2025年版《中國藥典》為準。對比表詳見2025年版《中國藥典》中的“本版藥典（四部）與原藥包材通用檢測方法對照”。

藥包材企業應在確定藥包材符合預期藥用要求的基礎上，遵照關聯審評的相關規定，參考2025年版《中國藥典》藥包材相關指導原則和2015版YBB標準中的品種標準，確定質量標準，進行質量控制。

藥包材企業為符合2025年版《中國藥典》要求而進行的藥包材標準變更，僅涉及變更藥包材標準且該標準滿足《中國藥典》要求的，可將更新的藥包材標準在年報中體現，年報中應包括標準全文（含標準編號）、必要的驗證數據和自檢報告等，并及時通知相關藥品上市許可持有人。藥品上市許可持有人接到上述通知后，應及時就相應變更對藥品制劑質量的影響情況進行評估或研究，并按照《關于實施2025年版<中華人民共和國藥典>有關事宜的公告》和關聯審評的有關要求執行。

筆者解讀：詳細內容可以參考我之前關于藥包材的文章。

7. 2025年版《中國藥典》頒布后，藥用輔料標準如何執行？

答：制劑生產使用的藥用輔料應符合國家藥品監督管理部門的有關規定，以及2025年版《中國藥典》通則0251藥用輔料的有關要求。對于聲稱符合《中國藥典》的藥用輔料必須符合《中國藥典》的相應標準，如本版藥典收載的藥用輔料標準不能滿足某一制劑的需求，或本版藥典尚未收載某一藥用輔料標準，在制劑研發和上市后變更研究中可選擇適宜的藥用輔料，并制定相應的標準。

藥用輔料企業為符合2025年版《中國藥典》要求而進行的藥用輔料標準變更，僅涉及變更藥用輔料標準且該標準滿足《中國藥典》要求的，可將更新的藥用輔料標準在年報中體現，年報中應包括更新后的標準全文和標準編號，以及必要的驗證數據和自檢報告等，及時通知相關藥品上市許可持有人。藥品上市許可持有人應及時就相應變更對藥品制劑質量的影響情況進行評估或研究，并按照《關于實施2025年版〈中華人民共和國藥典〉有關事宜的公告》和關聯審評的有關要求執行。

8. 2025年版《中國藥典》實施后，對于已經完成細胞庫建庫的，是否需按照“生物制品生產用動物細胞基質制備及質量控制”（通則0234）中“（四）細胞檢定，2.細菌、真菌檢查”的要求，對細胞培養上清液和凍存細胞管樣品同時進行無菌檢查？

答：如在2025年版《中國藥典》實施之日前已經建庫，且當時沒有保留上清液的，無法重新檢測，故無需補充。

9.《中國藥典》收載藥用輔料標準中沒規定限度的，應如何執行？

答：《中國藥典》藥用輔料標準是基于風險管理和全過程管理理念，參考我國藥品監管及ICH等相關技術文件，圍繞藥品臨床安全性和有效性等，在標準中突出對藥用輔料關鍵質量屬性的評估。在藥用輔料與制劑關聯審評制度下，《中國藥典》藥用輔料品種標準作為藥用輔料的基本標準，強調藥用輔料應滿足所用制劑的要求，并兼顧嚴謹性、科學性、規范性和普適性等。

為此，從2020年版《中國藥典》開始，部分藥用輔料標準中的細菌內毒素、功能性相關指標和標示項沒有直接給出具體限度，需要藥品上市許可持有人（藥品生產企業）根據制劑的需要擬定具體的限度，并選擇適宜的藥用輔料及其供應商。自行擬定的限度要求可在藥用輔料登記標準或質量協議中體現。2025年版《中國藥典》在通則0251、指導原則9251和9601等通用要求中給出了原則性的規定和指導。

筆者解讀：非無菌藥用原料及輔料的微生物限度標準參見1107非無菌藥品微生物限度標準。

二、陜西省藥品監督管理局

10：已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）規定，某些中等變更提供1～3批檢驗報告，請問具體應該提供幾批？

答：由于變更的復雜性等原因，指導原則對樣品檢驗的批次僅確定了一個范圍；持有人應根據產品的特點及變更復雜程度等情況進行綜合確定。

若產品屬于高風險或變更情形較復雜，則至少需進行3批工藝驗證，相應地需提供驗證3批樣品的檢驗報告。若持有人經過充分評估，減少檢驗報告批次數量，應同時提供理由充足的評估報告。

11：化學藥品中等變更的穩定性研究需提供幾批樣品的研究資料？

答：《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》對中等變更后樣品穩定性研究批次有較明確要求，多數變更情形要求1批，變更原料藥供應商則需3批，變更制劑生產場地的第二種情況則需1～3批。可根據產品生產質量特性進行確定，但應不低于指導原則要求。若持有人經過充分評估，減少研究批次數量，應同時提供理由充足的評估報告。指導原則對變更前樣品穩定性研究批次未明確要求，企業可根據研究情況酌情提供。

12：中等變更一般需提供不少于3個月的穩定性數據，無菌、微生物限度等指標不是每個時間點都進行考察，是否可以僅提供0月數據，不提供3個月的數據？

答：無菌、微生物限度等指標可以選擇有代表性的時間點進行考察，應提供穩定性考察方案，明確無菌、微生物限度等指標的考察時間點，并承諾穩定性考察按照方案繼續進行，直至確定的有效期，并在年報中報告。

13：2025版藥典發布后，企業質量標準經對比評估，檢測方法和限度均沒有變化，只是在標準描述中涉及藥典版本的變化。此種情況應按照哪種變更類別進行申報？

答：根據風險管理原則，在不涉及檢驗方法、限度等的前提下，藥品質量標準中只涉及中國藥典版本的變更按照報告類變更管理。

三、北京市藥品監督管理局

14:無菌制劑中更換API的第二供應商，更換API后的制劑用原來的無菌方法進行檢驗，是否需要做無菌檢查法的方法適用性試驗，做幾次，是否可以做一次？2023版GMP指南中要求若檢驗程序、生產場地等可能影響檢驗結果時，應重新進行方法適用性試驗,從哪些因素去評價是否對檢驗結果有影響25版藥典對無菌檢查法和微生物限度法中方法適用性試驗的次數沒有規定具體的次數，2023版GMP指南和2019版操作規程中再微生物限度法中有3次獨立試驗的要求，那無菌檢查法和微生物限度方法適用性試驗時至少3次獨立實驗嗎？

答: 新頒布的《中國藥典》2025年版1101規定，若檢驗程序或產品發生變化可能影響檢驗結果時，應重新進行方法適用性試驗，未規定試驗次數。《藥品GMP指南》2023年版質量控制實驗室與物料系統12.7.1微生物計數法D方法適用性試驗規定，試驗至少應進行3次獨立平行試驗。《中國藥品檢驗標準操作規范》2019年版操作規程中微生物計數法同樣推薦使用至少3個不同批次樣品進行試驗。為保障被測產品質量可控、方法可行，防止未察覺的影響因素干擾無菌檢查結果，建議企業結合產品特性，基于質量風險管理的理念，綜合評估更換API產地對無菌檢查方法的影響程度，確定是否進行無菌方法適用性試驗及是否做至少3次獨立試驗。

筆者解讀：微生物限度計數、細菌內毒素方法驗證屬于定量實驗，要求三次平行實驗，微生物限度控制菌和無菌檢查屬于定性實驗，不強制要求三次平行實驗。

四、福建省藥品監督管理局

15:《中國藥典》2025年版規定無菌檢驗沖洗每膜一般不得超過5 次，每次100ml，請問產品注冊標準規定的次數超過了5次，是否需要按照藥典要求變更？

答：不強制要求變更。確需變更的，應充分研究驗證后報補充申請。

五、重慶市藥品監督管理局

16:官網里沒看到《中國藥典》的下載鏈接。另外執行標準是不是都應該以最新版為準？

答: 1.國家藥典委員會官網暫未公布2025年版《中國藥典》的下載鏈接；

2.本版藥典收載的品種，按新版執行；本版藥典未收載的，仍執行相應歷版藥典，但應當符合本版藥典的相關通用技術要求。